人与菌群：肠子如何影响脑子？
Abstract
肠道微生物和各种各样的心理疾病的病理生理学相关。临床前研究提供了肠道微生物组影响双向的肠-脑交流机制的重要观点。肠-脑轴交流机制涉及许多信号通路：下丘脑-垂体-肾上腺轴，免疫调节，色氨酸和 5 -羟基色胺的代谢，胆汁酸转运，微生物产生的神经活性化合物和内源性大麻素系统的调节。微生物组对许多生理和心理过程具有复杂而广泛的影响，引发了人们对其用于抑郁症，焦虑症，自闭症和其他精神疾病的治疗潜力的兴趣。已有研究表明，上述疾病患者的肠道微生物组成和健康人有显著差异。尽管这方面的研究处于起步阶段，但已有研究表明，使用益生菌，益生元或者改变饮食来改变人的肠道微生物组的干预研究，可以缓解精神症状。
01
肠道微生物和大脑之间复杂多样的沟通途径
内源性大麻素系统（ESC）是肠-脑轴的重要组成成分，其与肠道微生物组相互作用，可以调节能量代谢，饥饿信号传递和食物摄取。此外，肠道微生物群调控 ESC。相应的，ESC 调节肠道通透性和血浆中 LPS 水平，随后影响脂肪组织的代谢。
肝脏在胆固醇代谢过程中合成胆汁酸（BAs），BAs 通过直接作用于法尼醇X受体（FXR）和 G 蛋白偶联受体（TGR5），刺激成纤维细胞生长因子 19（FGF19）的释放（也可以直接作用于下丘脑神经元），从而达到调节血糖代谢的作用。
血清素（5-HT）是一种神经递质。人体中 90% 的血清素是由肠道合成的，主要由肠嗜铬细胞（一种分泌细胞）合成。色氨酸（Try）通过色氨酸羟化酶（TPH）转换作为 5-羟色氨酸（中间态），最后生成 5-HT。从肠道食物消化中得到的色氨酸，其中一小部分用作蛋白质合成，一些用作血清素合成，剩余的通过犬尿氨酸通路（KP）代谢。
吲哚胺-2,3 双加氧酶（IDO）和色氨酸-2,3双加氧酶（TDO）是催化 Try 沿着 KP 分解代谢的限速酶，生成犬尿氨酸（Kyn）。Kyn 通过不同的途径代谢，最终生成神经活性物质，有犬尿喹啉酸（KA）和喹啉酸（QA）。KP 把免疫激活和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的功能紊乱与神经递质（5-HT，谷氨酸酯）的异常联系起来。免疫激活诱导 IDO 产生，HPA 轴激活，使得糖皮质激素释放，增加 TDO 浓度。
迷走神经是人体主要的的副交感神经，是肠-脑轴的重要信号通路。迷走传入神经纤维分布在肠壁，通过接触细菌的神经代谢物（神经递质和短链脂肪酸（SCFAs）），与肠内分泌细胞（EEC）相互作用，对细菌信号做出反应。
肠道菌可以直接产生神经递质，如 γ-氨基丁酸（GABA，Lactobacillus spp. 和 Bifidobacterium spp. 产生），甲肾上腺素（NA，Escherichia spp., Bacillus spp. 和 Saccharomyces spp. 产生），5-HT（Candida spp., Streptococcus spp., Escherichia spp., 和 Enterococcus spp. 产生），多巴胺（DA， Bacillus spp.）以及乙酰胆碱（Ach, Lactobacillus spp. 产生）。
肠道微生物消化碳水化合物和蛋白质生成短链脂肪酸（SCFAs）。SCFAs 是肠上皮细胞的能量来源，直接影响肠道信号分子（如 5-HT）的释放，可以通过游离脂肪酸受体（FFARs）FFAR2 和 FFAR3 跨细胞膜，可以影响组织组蛋白脱乙酰化（HDAC），从而影响基因表达。
免疫细胞具有 Toll 样受体（TLR），其被细菌激活时，会引发一系列反应，最终生成细胞因子。
微生物群可以直接影响大脑小胶质细胞。
下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴有调节应激反应的作用。压力刺激下丘脑产生促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），从而导致垂体产生促肾上腺皮质激素（ACTH），最终使得肾上腺产生皮质醇（cortisol）。皮质醇的增加导致肠道通透性增加，进而使得肠道细菌或脂多糖（LPS）等细菌成分的易位。
肠道微生物可以通过改变谷氨酸酯，血清素以及脑源性神经营养因子基因的表达，进而影响 HPA 轴。
总结
肠道微生物组是肠-脑轴的主要成分。
肠道细菌通过多种途径（包括下丘脑-垂体-肾上腺轴，免疫调节，色氨酸代谢和多种神经活性化合物的合成）与大脑交流。
患有多种心理疾病（包括抑郁，双相情感障碍，创伤后应激障碍和自闭症谱系障碍）的患者的肠道微生物组的组成发生明显的改变。
在健康人和患者群体中益生菌（包括 Lactobacillus 和 Bifidobacterium spp.）都被证明有改善情绪，焦虑和认知功能的能力。
Tips
Ach, acetylcholine, 乙酰胆碱；
ACTH, adrenocorticotropic hormone, 促肾上腺皮质激素；
BDNF, brain-derived neurotrophic factor, 脑源性神经营养因子；
CRH, corticotropin-releasing hormone, 促肾上腺皮质激素释放激素；
DA, dopamine, 多巴胺；
EEC, enteroendocrine cell, 肠内分泌细胞；
FFAR, free fatty acid receptor, 游离脂肪酸受体；
FXR, farnesoid X receptor, 法尼醇X受体；
GABA, gamma-aminobutyric acid, γ-氨基丁酸；
HDAC, histone deacetylase, 组蛋白去乙酰化酶；
HPA, hypothalamic–pituitary–adrenal, 下丘脑-垂体-肾上腺；
KA, kynurenic acid, 犬尿喹啉酸；
Kyn, kynurenin, 犬尿氨酸；
LPS, lipopolysaccharide, 脂多糖；
NA, noradrenaline, 甲肾上腺素；
QA, quinolinic acid, 喹啉酸；
SCFAs, short-chain fatty acids, 短链脂肪酸；
TLR, Toll-like receptor, Toll样受体；
Try, tryptophan, 色氨酸；
5-HT, serotonin, 5-羟基色胺。
撰稿 | Yanni 责编 | Bing
参考文献
Butler MI, Cryan JF, Dinan TG. Man and the Microbiome: A New Theory of Everything[J]? Annu Rev Clin Psychol,2019.
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封面图源于Serge Bloch、文章图片源于英文原文
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